Lo studio mostra che il recettore transmembrana Trop-2 induce un taglio proteolitico della proteina E-caderina mediato da ADAM10, e che questo evento innesca un programma di invasione metastatica in cellule di carcinoma del colon-retto senza il coinvolgimento della transizione epitelio-mesenchimale (EMT-less).

Risultati recenti da parte del gruppo del Prof. Trerotola avevano mostrato che ADAM10 induce un taglio proteolitico della regione extracellulare di Trop-2 in cellule tumorali, attivando Trop-2 a stimolare proliferazione cellulare (Neoplasia 2021, vol. 23 issue 4: p.415-428). In questo nuovo studio, l’overespressione della molecola Trop-2 wild-type in cellule KM12SM di carcinoma del colon e’ dimostrata stimolare in vivo la disseminazione metastatica al fegato. La crescita metastatica e’ ulteriormente aumentata in cellule overesprimenti un mutante di Trop-2 privo della coda citoplasmatica (ΔcytoTrop-2), e cio’ indica che la coda citoplasmatica contiene elementi inibitori del signaling. In tumori primari e nelle corrispondenti metastasi, l’analisi trascrittomica non ha evidenziato una inibizione del gene CDH1, suggerendo che l’attivita’ pro-metastatica di Trop-2 si realizza mediante meccanismi alternativi alla EMT. Infatti, Trop-2 e’ stato trovato legare E-caderina e stimolare un taglio proteolitico mediato da ADAM10 del dominio intracellulare di E-caderina, con conseguente distacco di E-caderina dalla β-actina, e perdita di adesioni cellula-cellula. Cio’ porta all’acquisizione di proprieta’ invasive, con attivazione del signaling di β-catenina, che viene oltremodo stimolato in cellule esprimenti il mutante ΔcytoTrop-2. Questo programma Trop-2/E-caderina/β-catenina innesca un signaling anti-apoptotico, un’incrementata migrazione cellulare e un’aumentata sopravvivenza. In pazienti con tumore del colon-retto, l’attivazione di questo programma molecolare centrato su Trop-2 porta ad una significativamente ridotta sopravvivenza, indicando un importante impatto sulla progressione della malattia metastatica.   

Titolo: Trop-2 induces ADAM10-mediated cleavage of E-cadherin and drives EMT-less metastasis in colon cancer

Autori: Emanuela Guerra*, Marco Trerotola*, Valeria Relli, Rossano Lattanzio, Romina Tripaldi, Giovanna Vacca, Martina Ceci, Khouloud Boujnah, Valeria Garbo, Antonino Moschella, Romina Zappacosta, Pasquale Simeone, Robert de Lange, Ulrich H. Weidle, Maria Teresa Rotelli, Arcangelo Picciariello, Raffaella Depalo, Patrizia Querzoli, Massimo Pedriali, Enzo Bianchini, Domenico Angelucci, Giuseppe Pizzicannella, Carla Di Loreto, Mauro Piantelli, Laura Antolini, Xiao-Feng Sun, Donato F. Altomare and Saverio Alberti

* co-first authors